双重任务：HIV药物Maraviroc还可以攻克痴呆症和亨廷顿氏症

2023-06-25 05:52:18 来源 : cnBeta

在《Neuron》今天发表的一项研究中，剑桥大学医学研究所和英国痴呆症研究所的一个团队发现了一个导致亨廷顿舞蹈症小鼠模型大脑中自噬无法正常工作的过程，形式的痴呆症 - 重要的是，已经找到了一种有助于恢复这种重要功能的药物。该团队使用经过基因改造的小鼠进行研究，这些小鼠患有亨廷顿舞蹈症或一种以 tau 蛋白积聚为特征的痴呆症。

(相关资料图)

亨廷顿病和各种形式的痴呆症等神经退行性疾病的一个共同特征是大脑中积聚错误折叠的蛋白质簇（称为聚集体），例如亨廷顿蛋白和 tau 蛋白，这些聚集物导致脑细胞退化并最终死亡以及症状的出现。

我们的身体用来清除有毒物质的一种方法是自噬，或“自食”，细胞“吃掉”不需要的物质，将其分解并丢弃的过程。但这种机制在神经退行性疾病中无法正常工作，这意味着身体不再能够清除错误折叠的蛋白质。

大脑和中枢神经系统有自己的特殊免疫细胞，称为小胶质细胞，可以防止不需要的和有毒的物质。在神经退行性疾病中，小胶质细胞开始发挥作用，但其方式会损害自噬过程。

研究小组利用小鼠证明，在神经退行性疾病中，小胶质细胞释放一系列分子，进而激活细胞表面的开关。当被激活时，这个称为 CCR5 的开关会损害自噬过程，从而损害大脑清除有毒蛋白质的能力。然后这些蛋白质聚集并开始对大脑造成不可逆转的损害——事实上，有毒蛋白质还会形成一个反馈循环，导致 CCR5 活性增加，从而使聚集物更快地形成。

该研究的资深作者、英国剑桥大学痴呆症研究所的 David Rubinsztein 教授说：“早在疾病的任何身体症状出现之前，小胶质细胞就开始释放这些化学物质。这表明——正如我们预期的那样——如果我们要找到亨廷顿舞蹈症和痴呆症等疾病的有效治疗方法，这些治疗需要在个体开始出现症状之前开始。”

当研究人员使用培育的小鼠来“敲除”CCR5的作用时，他们发现这些小鼠受到保护，免受错误折叠的亨廷顿蛋白和tau蛋白的积聚，从而导致与对照小鼠相比，大脑中的有毒聚集物更少。

这一发现为未来如何减缓或预防人类体内这种积累提供了线索。 CCR5 开关不仅被神经退行性疾病利用，还被 HIV 用作进入我们细胞的“门户”。 2007年，美国和欧盟批准了一种名为马拉韦罗（maraviroc）的药物，该药物可抑制CCR5，用于治疗艾滋病毒。

研究小组使用马拉韦罗治疗亨廷顿病小鼠，在小鼠两个月大时给药四个星期。当研究人员观察小鼠的大脑时，他们发现与未经治疗的小鼠相比，亨廷顿蛋白聚集体的数量显着减少。然而，由于即使不进行治疗，亨廷顿氏舞蹈症在小鼠中仅在 12 周时才会出现轻微症状，因此现在判断该药物是否会对小鼠的症状产生影响还为时过早。

在痴呆小鼠中也观察到了同样的效果。在这些小鼠中，与未经治疗的小鼠相比，该药物不仅减少了 tau 蛋白聚集的数量，而且还减缓了脑细胞的损失。在物体识别测试中，接受治疗的小鼠比未接受治疗的小鼠表现更好，这表明该药物减缓了记忆丧失。

Rubinsztein 教授补充道：“我们对这些发现感到非常兴奋，因为我们不仅发现了小胶质细胞如何加速神经退行性变的新机制，而且我们还表明，即使有现有的安全治疗方法，这种现象也可以被中断。”

“马拉维罗本身可能并不是灵丹妙药，但它展示了一条可能的前进之路。在开发这种治疗艾滋病毒的药物期间，还有许多其他候选药物因对艾滋病毒无效而失败。我们可能会发现其中一种对人类有效预防神经退行性疾病。”

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